목차
General – Preamble
신규 원료 의약품 및 완제 의약품을 빛에 노출하였을 때, 부적절한 변화가 나타나지 않음을 증명함으로써 고유의 광 안정성 특성이 평가되어야 한다.
광 안정성 시험 : 단일 배치
체계적으로 광안정성 시험 수행
(1) 원료의약품
(2) 1차 포장 상태로부터 외부에 노출된 완제의약품의 시험 (필요 시)
(3) 1차 포장 상태의 완제의약품의 시험 (필요 시)
(4) 2차 포장 상태의 완제의약품의 시험
1차 포장 (immediate pack = primary packaging/container) : 원료의약품 또는 완제의약품과 직접 접촉하는 최초의 포장, 직접 접촉하는 영역
2차 포장 (marketing pack = secondary packaging/container) : 1차 포장에 추가적인 포장의 조합(즉, 직접적으로 닿지 않는 포장), 직접 접촉하지 않는 영역
General – Light Sources
국부적인 온도 변화에 따른 영향을 최소화 하기 위해 적절한 온도 관리상태를 유지 하거나, 달리 타당성을 입증하지 못하는 경우에는 동일 환경에서 Dark Control(암대조군)을 포함한다.
광안정성 시험에서 옵션 1과 옵션 2의 광원들을 사용한다.
옵션 1 : D65 & ID65 emission standard와 유사한 빛을 생성하는 램프
- 가시광선 및 자외선이 복합되어 있는 인공 주광 형광 램프 또는 크세논,
금속 할로겐 램프
- D65는 ISO 10977(1993) 규정한 실외 일광에 대한 표준 광원
- ID65는 실내 간접 일광에 상응
- 320nm 이하의 복사광을 방출하는 광원인 경우, 복사광을 제거하기 위해
적절한 필터 장착 가능
옵션 2 : Cool white fluorescent(냉백형광등) & near UV(근자외선) 램프
- ISO 10977(1993) 규정된 바와 유사한 빛을 생산할 수 있는 냉백형광등
- 320 nm에서 400 nm까지의 스펙트럼 분포와 350 nm에서 370 nm까지의 최대 에너지 방출을 가진 근거리 자외선 형광등.
- UV의 상당 부분은 320 ~ 360 nm와 360 ~ 400 nm의 두 대역
General – Procedure
확증 시험 (confirmatory studies)인 경우 원료의약품과 완제의약품 간 차이를 직접 비교할 수 있도록 검체를 다음과 같은 조건에 맞게 노출시킨다.
- 120만 lux hours 이상 조도의 빛
- 200 watt hours/m2 이상 에너지의 근적외선
밸리데이션된 화학적 광량 측정기 사용
교정된 복사계(radiometer) 또는 조도계(lux meter) 사용
빛에 의한 변화 확인 위해 Dark control과 함께 검체를 나란히 비치 (예, 알루미늄 호일로 싼 검체)
의약품의 광 안정성 시험의 의사결정 흐름도
Drug Substance
원료 의약품에 대한 광 안정성 시험은 두 종류로 된다.
강제 분해 시험 (Forced degradation testing)
: 분해 경로에 대한 설명 및 분석방법 개발 목적
: 전반적인 광감성의 평가 목적
- 의도적으로 검체를 분해하는 시험
- 확증 시험을 위한 시험 방법을 개발하고 밸리데이션 하는데 적합한 정보를 제공할 수 있도록 설계
확증 시험 (Confirmatory testing)
- 취급, 포장 및 라벨에 필요한 정보를 얻기 위하여 실시
- 일반적으로 한 배치만 시험, 광 안정성이 있는지 확인
확증 시험의 결과가 확실하지 않은 경우, 최대 2개 배치 추가 시험
Drug Substance – Presentation of Samples
시험 중 검체의 물리적 특성을 고려하여 세심한 주의가 필요
- 승화, 증발 또는 용해 같은 물리적 상태의 변화에 의한 영향이 최소화 되도록 검체를 밀봉 용기에 넣거나 냉각시키는 등의 조치 필요
- 검체와 용기 또는 검체 보호용 물질 사이에 상호 작용 가능성을 고려
- 수행 중인 시험과 관계 없는 것은 일체 제거
고형 원료의약품의 경우, 적절한 양의 검체를 취하여 적합한 유리 또는 플라스틱 접시에 놓고, 필요한 경우에는 적합한 투명 덮개로 덮어 보호 (두께가 3mm 이하가 되도록 용기 전체에 퍼트림)
액상 원료의약품의 경우, 화학적으로 불활성의 투명한 용기에서 노출
Drug Substance – Anlysis of Samples
적합하게 밸리데이션 된 분석방법으로 시험
- 물리적 특성 (예: 성상, 용액의 투명도 및 색상)
- 함량
- 분해 생성물
고체 원료의약품의 경우 대표성을 띄게 검체를 채취하여 시험 사용
- 노출 후 균질하지 않은 물질의 경우 균질화 방법 적용하여 채취
광안정성 검체는 암대조군과 함께 분석
Drug Substance – Judgement of Results
강제 분해 시험
- 확증 시험을 위한 시험방법 개발 및 밸리데이션 하는데 정보 제공
- 확증시험에서 생성된 광분해 산물을 분리하여 검출 할 수 있어야 함.
- 가혹 시험의 일부이므로 변화에 대한 양적 또는 질적 기준을 설정하는데 목표를 두고 시험을 설계하는 것이 아니라는 점을 인지
확증 시험
- 처방 또는 제조에 필요한 주의사항 및 차광 포장의 필요 여부를 확인
Drug Product
완제 의약품에 대한 광 안정성 시험은 포장 형태에 따라 순차적으로 실시
완제의약품 -> 완제의약품 +1차 포장 -> 완제의약품 +2차 포장
완제 의약품이 빛에 노출되어도 적절하게 보호된다고 증명될 때까지 진행
개발단계에서는 완제의약품 1 배치만 시험
- 확증 시험의 결과가 확실하지 않은 경우, 최대 2개 배치 추가 시험
알루미늄 튜브나 캔과 같이 직접 포장이 빛을 완전히 투과시키지 않는 경우 일반적으로 완제 의약품이 직접 노출된 상태에서만 시험
Drug Product – Presentation of Samples
시험 중 검체의 물리적 특성을 고려하여 세심한 주의가 필요
- 승화, 증발 또는 용해 같은 물리적 상태의 변화에 의한 영향이 최소화되도록 검체를 밀봉 용기에 넣거나 냉각시키는 등의 조치 필요
- 검체와 용기 또는 일반적인 검체 보호용 물질 사이에 가능성 있는 상호 작용 가능성을 고려
검체는 광원에 노출 부위 최대 되도록 (예, 정제, 캡슐제 등은 단일층으로 펼침)
직접 노출이 실제로 불가능 한 경우 (제품 산화 등의 이유로) 검체를 적합한 불활성의 투명한 보호 용기 (예, 석영)에 두어 실시
직접 용기 또는 시판용 포장 상태의 완제의약품 경우, 검체를 광원에 대해 수평적으로 또는 횡적으로 위치시켜 검체가 가장 균일하게 노출
Drug Product – Analysis of Samples
노출 기간 말기에 물리적 특성의 모든 변화, 시험, 분해생성물을 분석 (예, 성상, 용액의 투명도 및 색상, 캡슐과 같은 제형의 용출/붕해 등)
시료별 조건
- 시료 : 대표성이 있는 구획에서 검체 채취
- 경구형 고형제제 : 20정 또는 20캡슐 적정 규모
- 노출시 균질하지 않은 물질 : 검체의 균질화(homogenization) 또는 용해 등의 방법을 적용 (예, 크림제, 연고제, 현탁액)
광안정성 검체는 암대조군과 함께 분석
Drug Product – Judgement of Results
빛에 대한 노출 감소를 위해 특별한 라벨이나 포장이 필요할 수 있음
광 안정성 시험 결과를 평가하여 빛 노출에 따른 변화가 허용 수준 이내인지
결정할 때는, 다른 안정성 시험 결과도 같이 검토
