목적 : ICH Q1A(R2) 제시된 원칙에 의거한 안정성 시험에 적용할 브래케팅와 매트릭스 설계에 대한 권고 사항 제시
배경 : ICH Q1A(R2)에 원료의약품과 완제의약품의 안정성 시험 시 브래케팅 디자인과 매트릭스 디자인을 적용할 수 있다고 명시되어 있으나, 이에 관한 세부 지침은 제공되지 않음
적용범위 : 브래케팅과 매트릭스 디자인에 의한 안정성 시험기준을 제공 함. 브래케팅 또는 매트릭스 디자인을 적용할 수 있는 상황에 대한 구체적인 원칙을 제시 함
목차
Guidelines – General
Full study design
– 모든 설계 요인의 모든 조합에 해당되는 검체를 모든 시점에 시험하는 것
Reduced design
- 모든 설계 요인 조합의 검체를 모든 시점에 시험하지 않는 것
- 생략된 설계는 재시험 기간 또는 사용 기간을 적절하게 예측
- 시험자료 수집량의 감소로 인해 전체 설계에서 도출되는 것보다 재시험 기간이나 사용기간 등이 더 짧게 추정되는 잠재적 위험 고려
Guidelines – Applicability of Reduced Designs
원료의약품의 안정성 시험인 경우 매트릭스 디자인의 효용성이 제한적이며,
일반적으로 브래케팅 디자인는 적용하지 않는다.
브래케팅 디자인 및 매트릭스 디자인은 서로 다른 원칙에 근거한 생략한 설계이다. 그러므로 브래케팅 디자인와 매트릭스 디자인을 하나의 안정성 시험에 함께 사용하려면, 신중한 검토와 과학적인 타당성 입증이 전제 되어야 한다.
Guidelines – Bracketing
브래케팅 설계 : 특정 설계 요인 (예, 함량, 용기 크기 및/또는 충전량)의 하한 및 상한에 해당하는 검체만을 대상으로 모든 시점에 시험하는 설계를 의미하고 하한 및 상한에서의 안정성 시험이 중간 수준의 안정성을 시험을 대표한다고 가정한다.
Guidelines – Bracketing – Design Factors
설계요인 : 제제 안정성에 미치는 영향에 대해 안정성 시험에서 평가 하여야 하는 변수이다. (예, 함량, 용기 크기 및/또는 충전 <- 안정성 시험에 영향을 미치는 변수)
함량 : 브래케팅 설계는 동일 주성분 또는 매우 유사한 제제의 여러 함량에 대한 안정성 시험에 적용된다.
(1) 동일한 분말 혼합물로부터 충전량을 다르게 제조한 함량이 서로 다른
캡슐제
(2) 동일 과립을 다른 양으로 타정해 만든 서로 다른 함량의 정제
(3) 각각 다른 소량의 첨가제 (예, 착색제, 착향제) 를 다른 함량의 내용액제에
적용
용기 마개/충전 : 나머지 요인은 동일한 상태에서 용기 크기나 충전이 다른 경우(둘중 하나만), 동일 용기 및 포장 시스템의 안정성 시험에 브래케팅 설계 적용된다. 반면 용기 크기와 충전이 모든 다른 경우에는 가장 큰 용기와 가장 작은 용기가 모든 포장 구조의 하한 및 상한을 대표한다고 가정해서는 안된다.
(용기 벽두께, 마개의 기하학적 구조, 표면적-용량 비율, 헤드스페이스-용량 비율, 단위 제품당 수증기 투과율 또는 산소 투과울, 또는 단위 충전 용량 등을 고려해서 타당성을 입증할 수 있게 고려)
용기 마개/충전 : 나머지 요인은 동일한 상태에서 용기 크기나 충전이 다른 경우(둘중 하나만), 동일 용기 및 포장 시스템의 안정성 시험에 브래케팅 설계 적용된다. 반면 용기 크기와 충전이 모든 다른 경우에는 가장 큰 용기와 가장 작은 용기가 모든 포장 구조의 하한 및 상한을 대표한다고 가정해서는 안된다.
(용기 벽두께, 마개의 기하학적 구조, 표면적-용량 비율, 헤드스페이스-용량 비율, 단위 제품당 수증기 투과율 또는 산소 투과울, 또는 단위 충전 용량 등을 고려해서 타당성을 입증할 수 있게 고려)
Guidelines – Bracketing – Design Cosiderations and Potential Risks
안정성 시험을 시작한 후, 하한 및 상한 가운데 하나에 해당되는 제제를 판매할 가능성이 없어도, 브래케팅 설계에 의한 중간 조건의 제제 안정성을 뒷받침 하기 위해 시험 디자인를 그대로 유지해야한다.
하한 및 상한 간에 안정성이 서로 차이가 있을 경우, 중간 조건의 제제가 최대/최소 중 덜 안정한 조건의 제제보다 더 안정하다고 가정하면 안된다.
- 즉, 하한 및 상한 제제의 안정성 보다 중간 조건 제제의 안정성이 더 양호하다고 가정하고 사용기간을 하한 및 상한의 제제보다 더 길게 잡아서는 안된다.
Guidelines – Bracketing – Design Example
15mL(하한)와 500mL(상한) 용기 크기가 실제로 각각 하한 및 상한을 대표하는 것 확인
- 주성분 분량 : 50mg과 100mg 시험 자료로 75mg 사용 기간 신청
- 용기 충전량 : 15mL와 500mL 시험 자료로 100mL 사용 기간 신청
Guidelines – Matrix Design
매트릭스 디자인은 모든 요인 조합에 해당되는 전체 검체 가운데 일부 세트를 선정하여 지정된 시점에 시험하는 안정성 시험 스케쥴 의미
시험 대상 검체 세트의 안정성이 해당 시점에서는 모든 검체의 안정성을 대표한다는 가정 전제
2차 포장 시스템이 의약품 안정성에 영향을 주는 경우, 포장 시스템 전반에 걸쳐 매트릭스 디자인을 적용할 수 있음
매트릭스 디자인을 시험 항목별로 적용해서는 안 됨
하지만 타당성이 있는 경우 시험 항목별로 다른 매트릭스 설계 적용 가능
Guidelines – Matrix – Design Factors
동일 주성분 또는 매우 유사한 제제의 여러 함량에 대해 적용
(1) 동일한 혼합물 가루로부터 충전량을 다르게 하여 제조한 함량이 서로 다른
캡슐제
(2) 동일 과립의 양을 다르게 하여 타정하여 만든 서로 다른 함량의 정제
(3) 각각 소량의 첨가제 (예, 착색제, 착향제) 만 다르게 만든 서로 다른 함량의
내용액제 적용
동일 공정 및 설비로 만든 배치에 대해서 또는 동일 용기 마개 시스템 하에서
용기 크기 및/또는 충전에 대해서 활용 가능
Guidelines – Matrix – Design Considerations
안정성 모든 시험 예정 기간 동안 각 요인 조합을 동일 수준에서 시험할 수 있도록 최대한 균형 잡힌 매트릭스 설계 필요
매트릭스 설계에서 최초(initial)와 최종(final)에서는 모든 조건에서 시험해야 하며, 중간 시점에서는 지정 조합의 일부분만 시험 가능
- 12개월 시점 또는 허가신청 직전 마지막 시점에는 모든 조건에서 시험
- 첫 12개월 시험 기간 동안 각 조합 조건에 대하여 초기 포함 최소 3개 시점의 시험 자료가 있어야 한다.
가속 조건 또는 중간 보관 조건 시험에서는 시험 개시 시점 및 종료 시점을 포함해 최소 3개 시점에서 시험을 요구한다.
Guidelines – Matrix – Design Example
표1은 1/2 생략 시점 (6로트, 8시점)이고 표2는 1/3 생략 시점(6로트, 8시점)이다.
표1의 Design Example을 보면 총 48 시점에서 24시점 이하를 생략할 수 있으나, 시험개시, 12개월, 시험 종료 시점에서 전체 시험 결과가 있어야 하므로 24시점보다 적은 15시점은 생략 가능하다.
표2의 Design Example을 보면 총 48시점에서 16시점 이하를 생략할수 있으나, 시험개시, 12개월, 시험 종료 시점에서 전체 시험 결과가 있어야 하므로 16시점 보다 적은 15 또는 10 시점 생략이 가능하다.
Guidelines – Matrix - Applicability and Degree Reduction
매트릭스 설계 검토할 때 고려해야할 사항들
- 시험 자료 변동성에 관한 지식
- 제제의 예상되는 안정성
- 근거 시험 자료의 이용 가능성
- 특정 요인 또는 여러 요인별 제제의 안정성 차이
- 시험 대상 요인 조합의 수
- 시험 결과의 편차 정도 (편차 적음 : 적용 가능 / 편차 중간 : 통계 / 편차 큼 : 적용 불가)
즉, 근거 시험 자료를 통해 제제 안정성을 예상할 수 있는 경우 매트릭스 디자인이 적용 가능하다.
Guidelines – Matrix - Risk
매트릭스 설계시 수집되는 자료의 양이 줄어들기 때문에, 시험 시점이 아닌 다른 요인에 대한 매트릭스 설계는 일반적으로 사용기간의 예측의 정확도가 떨어지며 전체 설계보다 짧은 사용기간이 도출된다.
시험 시점 매트릭스 디자인은 각종 요인 사이의 변화 정도의 차이를 파악하고 신뢰할 만한 사용기간을 추정하는데 있어서 전체 설계와 유사한 효과를 가질 수 있다.
Guidelines – Matrix - Data Evaluation
생략된 설계의 안정성 시험 자료는 전체 시험 설계의 시험 자료와 동일한 방식으로 처리한다.
