항체 약물 접합체(ADC) 알아보기 feat. ADC 활용(휴미라, AIC)

항체 약물 접합체는 바이오의약품 시장에서 굉장히 핫한 의약품 중 하나입니다. 바이오 탐험가가 이런 의약품을 놓치고 가면 섭섭하기에..조사해 보았습니다.

목차

항체 약물 접합체(ADC)

항체를 운반체로 쓰는 항체이다. 항체가 Target을 특이저으로 인식한다는 특징을 이용해 독성이 강한 약물을 항체에 Linker로 결합한 형태를 갖는다.

ADC의 3가지 기능

(1) 항체는 종양 세포표면의 항원 또는 수용체를 선택적으로 인지하여 정확하게 표적으로 이동할 수 있다.

(2) 항체와 함께 이동한 약물은 종양 세포 내로 도입되면 약물의 표적에 결합하여 종양세포의 사멸을 유도할 수 있다.

(3) 항체와 약물이 종양 세포를 인지하고 ㅔ포 내로 도입되는 과정에서 링커는 항체와 약물을 안정적으로 결합하고 해리되는 기능을 갖고 있다.

 

ADC의 항체

항체를 사용함으로 표적에 대한 높은 특이성과 긴 반감기로 장기적인 전신 순환을 가능하게 하는데 이로 인해 세포독성약물을 종양세포에만 선택적으로 축적이 가능하게 하고 정상조직의 노출을 최소화해 손상을 줄여 부작용을 줄이고 치료 효과를 증가시킨다. 이를 위해서는 종양세포를 특정할 수 있는 표적항원을 찾아야 하는데 표적항원의 조건은 다음과 같다.

(1) 표적항원은 종양 세포표면에서 균일하게 과발현 되어야 하며 정상 세포에서는 상대적으로 발현이 적거나 없어야 한다.

(2) 항원에 대한 결합력인데 수용체를 매개로 내재화가 일어나는 항체의 특징으로 인해 항원의 에피토프(epitiope)에 결합하는 힘이 강할수록 더 많은 내재화가 일어날 수 있어 치료효과를 증가시킬 수 있다.

(3) 낮은 면역원성을 갖는다.

 

ADC의 링커

항체와 세포독성약물을 접합시켜주는 역할로 ADC에서 가장 중요하고 복잡하다. 링커는 표직세포까지 세포독성약물을 항체에 안정적으로 접합시키고 표적 세포 내 도입후에는 세포 내 환경 (Ph, 효소, 농도 등...)에 의해 절단됨으로 항체에서 세포독성약물이 방출될 수 있게 한다.

 

링커는 크게 절단성과 비절단성 링커로 구분되며 대표적으로 절단성 링커 종류에는 acid0labile, oxidation-reduction reaction 과 enzyme lablie 링커가 있고 비절단성 링커에는 thioeher 링커가 존재한다.

 

ADC의 Payload (cytotoxic drug)

ADC 구성에서 payload에 해당하는 cytotoxic drug은 암세포를 사멸하는 중요한 역할을 하며 약효를 나타내는 매우 중요한 구성요소이다. payload로 적용할 수 있는 세포독성약물은 매우 다양함을 알 수 있는데 무엇보다 면역원성이 낮아야 하며 체내 순환 중에 안정적인 특성을 갖고 있어야 한다. 안정하지 않은 cytotoxic payload는 conjugate 또는 보관하는 동안 약물의 변형이 올 수 있기 때문이다.

 

세대별 항체 약물 접합체(ADC)

1세대 : 약물을 무작위로 붙인 형태여서 항체 약물 비율(DAR)이 균일하지 않아 부작용이 존재한다.

2세대 : Linker 기술을 활용하여 항체약물 비율(DAR)을 최대한 균일하도록 만든것이다. Linker 기술이 중점적으로 이용되었다.

3세대 : 표적 항암제(약물)을 항체에 Linker를 이용해 연결하여 Linker가 암조직에서만 분해되도록 만든다. 약물이 중점적으로 이용되었다.

 

제약산업에서의 항체 약물 접합체(ADC)

항체 약물 접합체(ADC)이 항체의약품 시장에서의 차지하는 규모는 전체 시장 규모 150조원 중에서 5조원 규모이지만 4~5년 후에는 20조원 규모로 커질것으로 예측된다. 그만큼 ADC 시장의 성장속도 뿐만 아니라 전체적인 항체의약품 시장도 빠른 속도로 커질 전망이다.

현재 FDA 허가를 받은 ADC는 10개이고 그 중에서는 6개는 혈액암, 4개는 고형암에 해당된다. 

주로 암을 치료하는데 ADC가 많이 사용되는 편이다. ADC 기술을 이용한 항체치료제는 임상과정을 마무리하고 시판하는데 대략 1조원 정도가 필요하기에 중견기업이 빅 파마와 공동 연구 또는 라이센싱 아웃을 하는 형태로 개발이 진행중이다. 제약산업에 투자를 한다면 빅파마에 라이센싱한 전적이 있는 중견기업을 찾는것도 하나의 투자 포인트에 해당된다.

 

항체 약물 접합체의 한계점

약물이 치료효과를 얻기 위해서는 Target 세포로 약물이 잘 퍼져야한다. 하지만 항체의 덩어리(분자량)이 크기 때문에 고형암 같은 경우 항체가 종양조직 표면에 있는 암세포가 잘 도달하더라도 종양조직 안쪽으로 침투하기가 힘들다.

 

그래서 종양조직으로의 침투가 힘들어 고형암에 대한 치료제 비율이 혈액암에 비해서 상대적으로 낮다. 반면에 혈액암은 백혈구 세포들이 혈액과 공수에 많기 때문에 정맥주사로 Targeting이 가능하여 사람 목에 발생하는 암의 10%가 형액암인것을 감안하면 높은 비율로 체료제가 개발된 것이다.

 

FDA 허가를 받은 고형암 치료제(4개) 중 3개는 유방암이고 나머지는 요로상피암으로 다양한 고형암에 대한 항체 치료제 연구가 절실한 상황이다. 특히, 췌장암은 암을 둘러싸고 있는 세포외 기질이 너무 많아 소북자 약물도 침투가 힘들다. 이 처럼 독특한 암의 특성을 극볼할 수 있는 기술 개발이 필요하다.

 

항체 약물 접합체(ADC)를 이용한 암 이외의 질병 연구

휴미라(Abbive)의 TNF- α

류마티스 관절염 환자는 스테로이드를 많이 복용한다. "글로코코르티코이드" 라는 약물을 이용해 TNF-α 항체와 붙어 면역반응을 덜 일으키도록 하여 면역세포를 불활성화 시킨다.

 

면역 조절 항체 결합체(AIC, antibody immune-modulator conjugates)

면역 항암제에서 많은 사람들이 항체 치료제를 쓰지만 화합물 의약품을 많이 이용하기도 한다. AIC는 최근 주목받는 새로운 기적의 약물로 항체에 면역조절 약물(Immune - modulator)을 결합해 종양 특이적 면역활성을 유도해 종양의 성장을 억제한다. 화학물 의약품의 한계를 극복하기 위해 항체에 면역세포의 활성을 조절할 수 있는 면역 조절 약물을 붙여 면역세포를 활성화 시킨다.

 

https://www.hankyung.com/it/article/202107138290i

[Cover Story - part.2 OVERVIEW] 자가면역질환, 표적치료제와 TNF-α억제제부터 면역억제제·소분자 합성

출처 : 항체-약물 접합체의 개발 및 최신 동향 (홍유동 외4명)