[제약산업] GMP 직무교육에서 배우는 핵심 개념 정리

GMP 용어 QBD, CQA, CPP, QTPP가 뭔가요?

QBD(설계기반 품질고도화)는 의약품의 품질 목표를 미리 설정하여 제품 및 공정에 대한 이해와 공정관리를 통해 과학 및 품질위해관리에 근거한 체계적인 의약품 개발 방법이다.

의약품 개발을 위한 가장 체계적인 접근법으로 사전에 정의된 목적(QTPP)이 있어야 한다.

QTPP(제품 개발 시 적용하는 QbD 요소) : 제품의 품질 목표 사항(QTPP)은 제품 개발을 위한 설계의 근간이 되며 [임상적 용도, 투여 경로, 제혀, 전달 시스템, 함량, 용기/포장, 활성 성분의 방출 또는 전달과 약동학적 특성에 영향을 미치는 특성, 제제의 품질 기준]을 고려한다.

CPP (주요 공정 변수)

주요 품질 특성(CQA)에 영향을 미치는 제형 및 공정 변수는 원인결과도를 통하여 도출 할 수 있다. CQA를 구현하기 위한 조건으로 미생물 배양을 예로 들면, 미생물 배양에 영향을 끼치는 것은 온도, PH, 산소농도, 물, 영양분포도 등이 해당된다.

CQA (주요 품질 특성)

주요 품질 특성(CQA)은 원하는 제품 품질을 보장하기 위해 적절한 한도, 범위 또는 분포 이내에 있어야 하는 물리적, 화학적, 생물학적, 미생물학적 특성을 의미한다. 주요 품질 특성은 일반적으로 주성분, 첨가제, 제조 중 생성되는 중간체(반제품), 의약품과 관련이 있다.

내용 고형제의 주요 품질 특성은 주로 순도, 함량, 용출, 안정성에 영향을 주는 특성들이다. 다른 제형의 주요 품질 특성에는 제제학적인 특성이 추가될 수 있다. 예를 들어 흡입제의 경우 공기역학적 특징, 주사제의 경우 무균성, 경피흡수제의 경우 점착력을 들 수 있다. 주성분, 첨가제, 반제품의 주요 품질 특성에는 완제의약품 주요 품질 특성에 영향을 주는 특성(예: 입자도 분포, 체밀도)을 추가할 수 있다.

제품의 품질 목표 사항 및 선행 지식을 통해 의약품 주요 품질 특성을 파악하고, 이를 활용하여 제품과 공정 개발의 방향을 정한다. 제제 및 제조 공정을 선택하고 제품 지식과 공정 이해도가 높아짐에 따라 주요 품질 특성의 종류를 변경할 수 있다. 품질 위해 관리를 적용하여 주요 품질 특성 중 우선순위를 정하고, 이후 단계에서 평가할 수 있다. 주요 품질 특성 항목의 변화가 의약품 품질에 미치는 영향을 평가하는 실험과 품질 위해 관리를 반복적으로 실시하여 관련 주요 품질 특성을 파악할 수 있다. CPP의 요소들을 공정변수와 변동변수로 설정하여 최적의 값을 찾아가는 과정이다.

위해 평가 (Risk Assessment, RA)

위해 평가는 물질 특성(Material Attributes)과 공정 변수가 제품이 주요 품질 특성에 영향을 주는지 여부를 파악하는 데 도움이 되며 품질 위해 관리(ICH Q9)에 있어 중요한 과학적 프로세스이다. 일반적으로 의약품 개발 초기단계에서 위해 평가를 실시하고 새로운 정보와 지식이 확보됨에 따라 이를 반복한다.

위해 평가 도구를 활용해 선행 지식과 초기 실험 데이터에 근거해 제품 품질에 영향을 줄 가능성이 있는 변수를 파악하고 순위를 정한다. 초기에는 변수의 범위가 꽤 넓지만, 추가실험(DoE, 역할 모델의 조합)을 통해 수정하고 우선순위 설정이 가능하다.

실험설계(Design of Experiment , DoE)

실험설계는 최소의 실험을 통하여 최대의 정보를 확보할 수 있는 방법으로 의약품 개발과정에서 설계된 실험을 통하여 실험 결과의 신뢰성과 재현성을 확보하기 위하여 수행된다. 의약품 개발 단계에서 실험설계는 제품의 품질 목표 사항(QTPP), 주요 품질 특성(CQA), 위해 평가(Risk assessment)를 바탕으로 제형개발 및 생산 공정을 통합적으로 고려하여 계획을 수립하여야 한다.

CQA의 범위 설정 : 주요 품질 특성(CQA)과 제품의 품질 목표 사항(QTPP)을 바탕으로 주요 품질 특성의 최소 요구조건 및 범위를 설정한다. 디자인스페이스 도출을 위해서는 주요 품질 특성(CQA)을 다변량으로 동시에 고려할 필요가 있지만, 모든 주요 품질 특성을 동시에 고려할 필요는 없다.

CPP의 선정 : 주요 품질 특성(CQA)에 영향을 미치는 제형 및 공정 변수는 원인결과도(Cause & Effect Diagram)를 통하여 도출 할 수 있다. 도출된 공정 변수를 바탕으로 영향력이 큰 주요 공정 변수 (CPP)를 선별 할 수 있다. 주요 공정 변수(CPP)의 선별은 정성적 스크리닝 방법과 정량적 스크리닝 실험을 통하여 수행한다.

CPP의 범위 설정 : 효과적인 실험설계를 위해서는 선정된 주요 공정 변수(CPP)의 범위(수준) 설정이 매우 중요하다. 주요 공정 변수(CPP)의 범위를 넓게 설정할 경우, 일반적으로 정밀한 결과 값을 얻기 어렵고, 범위를 좁게 설정 할 경우 결과 값의 분산에 따라 차이가 있지만 주요 통계적 결과 값이 유의하지 못한 경우가 발생할 수 있다.

실험설계 방법의 선정 : 선별된 주요 품질 특성(CQA)과 주요 공정 변수(CPP)를 바탕으로, 제형 개발 및 공정 설계의 문제와 실험 횟수를 고려하여 적절한 실험계획법을 선택하여 실험을 설계한다.

실험설계 방법을 바탕으로 실험표를 작성하고, 실험표에 따라서 실험결과를 도출해 통계적 분석을 수행한다. 통계적 분석에서는 주요 품질 특성(CQA)에 대한 주요 공정 변수(CPP)의 개별적 영향력을 파악하기 위한 통계적 가설 검정을 수행하고, 예측모형(예측함수)을 제시한다. 예측모형을 통해 주요 품질 특성(CQA)에 대한 주요 공정 변수(CPP)의 등고선도를 작성해 디자인스페이스를 도출한다.

실험설계에서 고려되어야 할 부분은 체계적 절차, 실험설계 방법, 실험결과 분석으로 구분 될 수 있다. 디자인스페이스의 적절한 신뢰 수준을 확보하는데 이용된다.

원하는 품질 수준의 제품을 일관되게 생산할 수 있도록 품질 관리 전략을 설계한다. 포괄적인 의약품 개발 접근 방식은 공정과 제품 이해도를 높이며, 이를 바탕으로 변동이 발생할 수 있는 곳을 파악할 수 있다. 제품 품질에 영향을 줄 수 있는 변동 발생 원일을 파악하고 적절하게 이해하며 관리해야 한다.

다음 사항을 포함하여 품질 관리 전략을 세울 수 있다.

가공성이나 제품 품질에 미칠 영향에 대한 이해를 바탕으로 한 투입 물질(예: 주성분,첨가제, 일차 포장 자재) 특성 요소의 관리.
완제의약품 규격
공정 단계나 제품 품질에 영향(예: 건조가 주성분 분해에 미치는 영향, 과립의 입자 크기 분포 가 용출에 미치는 영향)을 미치는 단위 공정의 관리.
최종 시험을 대체하는 공정 중 시험 또는 실시간 출하 시험(예: 공정 중 주요 품질 특성 측정 및 관리)
다변량 예측 모델 확인을 위한 모니터 프로그램(예: 주기적인 완제품 시험).

QBD, CQA, QTPP, CPP에 대한 개념에 대해서 알아보았으니
이제는 ‘라면’을 예로 들어서 QBD에 대한 개념 한번더 짚어보겠습니다.

QTPP는 매콤한 국물 맛, 잘 익고 불지 않고 쫄깃한 면발, 먹는 동안 따뜻함을 유지하는 것이다.

CQA는 QTPP를 통해서 얻어지는데 QTPP를 만족시키는 물리,화학,생물학적 특성으로 보통 숫자로 된 기준을 갖고 있다.

매콤한 국물의 맛(QTPP) -> 스코빌 지수(CQA)

잘 익고 불지 않고 쫄깃한 면발(QTPP) -> 면발의 장력, 끓인 후 면발의 내부와 외부의 수분차이(CQA)

먹는 동안 따뜻함을 유지(QTPP) -> 그릇에 담긴 후 10분 후 온도(CQA)

CQA의 기준은 라면(의약품)을 만드는 사람이 정할 수 있다.

CMA는 CQA를 통해서 얻어지는데 CQA에 영향을 주는 원료의 특성(핵심적인 물질의 특성)이다.

라면에는 여러 가지 물질이 들어가는데 CQA에 영향을 주는 물질을 찾는 것이 CMA이라한다.

CPP는 CQA를 통해서 얻어지는데 CQA에 영향을 주는 공정 변수이다.

[물 끓이기 -> 스프 넣기 -> 면 넣기 -> 그릇에 담기] 과정에서 물의 양, 스프의 투입양, 불의 세기, 끓이는 시간, 그릇의 선택이 변수에 해당된다. 이 변수들이 코스빌지수, 면발의 장력, 면의 내부와 외부의 수분함량 차이, 온도 유지 여부에 어떤 영향을 미치는지 알아보는 것이 Process understanding이다.

CQA	pCPP	수준
코스빌지수	스프의 양	스프의 반
		스프 전량
	물의 양	500ml
		600ml

코스빌 지수(CQA)에 영향을 주는 스프의 양 조절, 물의 양(CPP)에대해 여러 가지 수준으로 달리하면서 라면을 끓이는 과정을 DoE라고 한다. 이는 다른 CQA도 적용된다.

CQA	기준	CPP	공정변수 값
스코빌 지수	2500~2600	스프의 양	스프 전량
스코빌 지수	2500~2600	물의 양	500ml
면발의 장력	0.1~0.2N	물의 양	500ml
		불의 세기	중불
		끓는 시간	4분
그릇에 담긴 후 10분후 온도	60-70&	그릇의 재질	사기