신약 후보 물질 탐색
임상 시험의 첫단계로 바이오텍이 고려해야할 사항은 시장 중심적인 수요 조사와 상업적 가치 평가, 그리고 투자금 회수 방법에 대한 고민이다.
국내 바이오텍들은 시장 중심적 접근 능력이 부족해 우리 기업의 바이오 기술로 이런 약을 만들어서 세계 시장에 팔겠다는 생각을 갖고있다.
반면, 미국이나 유럽의 바이오텍은 현재의 기술로 충족시키지 못하는 신규 시장에 대한 철저한 시장 조사를 바탕으로 보유하고 있는 기술로 신규 시장을 여는데 어떠한 역할을 하는지 탐색한다. 연구결과를 토대로 빅파마에 기술 이전을 하는 상황까지 적극적으로 고려한다. 시장과 빅파마가 어떤 기술을 요구하는지를 조사한다.
전임상 연구
과학적인 연구 디자인과 체계적인 데이터 관리 및 통계 분석이 핵심 과제이다.
인수 대상이 되기 위해서 처음부터 글로벌 빅파마의 요구 수준에 맞추어 데이터 관리에 만전을 기한다. 데이터가 잘 나왔으니 기술 수출을 위해 데이터를 정리해보려 하지만 글로벌 수준에 맞지 않아 수출을 하지 못하는 상황을 미리 예방하기 위해서 이다.
이때 '특허 침해 분석(FTO)'이라는 과정이 진행되는데 특허 침해 분석이 이루어지지 않은 후보 물질의 연구 개발은 향후 기술 수출, M&A 추진 시 어려움을 겪을 수 있다.
전임상 연구가 전체 임상 연구에 미치는 영향은 크다. 임상에 실패하는 원인을 분석한 결과 독성 문제가 30%, 약효 입증 실패가 60%로 나타난다.
임상 1상
사람에게 약효오 부작용을 시험하는 임상 단계이다.
임상의 주목적이 안전성과 인체와 약물 간의 상호 작용 확인이므로 유효성 판단 과정은 없다.
유효성 평가 변수 : 1차 유효성 평가 변수와 2차 유효성 평가 변수가 있다. 1차 유효성 평가 변수는 해당 임상 시험의 성공과 실패를 결정하는 가장 중요한 지표로, 임상 시험 계획서에 1차 유효성 평가 변수의 정의를 사전에 명확하게 기술해야 한다. 임상 시험의 성패를 좌우하는 중요한 지표로 임상 시험이나 논문등에 수록되어 신뢰성이 쌓이고 검증된 변수를 사용해야 한다.
1차 유효성 평가 변수를 통계적으로 만족시키지 못한 경우 임상시험은 실패한 것으로 판단하는데, 이때 통계치는 P 밸류로 나타낸다. 일반적인 경우 P 밸류가 0.05보다 작으면 임상 시험의 목표를 달성한 것으로 평가하는데, 숫자가 작을수록 이 약물은 약효가 없다는 가설이 거짓임을 입증하게 된다.
2차 유효성 평가 지표는 부차적인 목적의 평가 지표로, 본 임상 시험의 성패에는 영향을 주지 못한다.
임상 시험 평가 지표에 대해서 정확히 알아야 하는 이유는 바이오텍의 모든 자원을 쏟아부은 것이 임상 결과라는 한 줄로 표현되기 때문이다.
임상 2상
실제 적응증(해당 질병)이 있는 환자군을 대상으로 약물의 안전성과 유효성을 확인하고, 임상 3상에 적용할 약물의 용량과 용법을 결정한다. 수십 명에서 수백 명을 대조군과 시험군으로 나누어 비교 임상 시험을 실시한다.
임상 2상은 임상 2a상과 임상 2b상으로 나누어진다.
임상 2a상은 개념 증명 단계이다. 후보 약물의 최대 허용 용량 내에서 유효 용량의 안전성과 유효성 평가가 실시되는데, 다양한 용량의 약물을 시험해 최적의 용량을 결정하는 것이 주된 작업이다.
임상 2b상은 약효 입증 탐색 단계이다. 임상 2a상에서 결정된 투여 용량을 갖고 대조군과 시험군을 나누어 약물의 약효를 확인하는 단계로 임상 시험 과정에서 가장 어렵고 성공 확률이 낮다.
임상 2상에서도 유효성 평가 변수를 통해서 임상의 성공 여부를 판단한다. 특히, 임상 2상이 성공하면 대규모로 엄청난 비용이 드는 임상 3상을 진행하게 되므로 '충분한 검정력' 확보를 위해 전략적으로 임상 환자수를 결정 해야 한다.
충분한 검정력이란 시험약이 정말로 약효가 존재하는 경우 임상 시험을 통해 이를 입증할 확률로, [검정력 = 100%-제2종 오류(실제 약효가 있는데 신약 승인을 거절할 확률)]로 계산 한다. 충분한 검정력을 위해 일반적으로 80%를 목표로 설정한다.
이러한 작업을 진행하기 위해서는 유효성 평가 지표의 선정이 중요해지고 다음 단계에서 임상 3상이 진행되므로 1차,2차 모두 중요해진다.
임상 3상
임상 시험을 위해 수백 명에서 수천 명의 다국가. 다기관 환자를 대상(다인종, 국가별 차이를 확인 하기 위함)으로 시험 약물의 안전성과 유효성에 대한 검증 작업이 이루어진다. 수천억원에 달하는 비용이 사용된다.
통계적 유효성을 증명하기 위한 보다 정교한 임상 디지안이 요구된다. 특히, 검정력을 확보할 수 있도록 충분한 표본 수를 확보해야 하는데, 현금 흐름상 무작정 검정력을 높이기 위해 환자수를 늘릴 수는 없다. 검정력을 고려한 적정 환자 수를 계산하기 위해서는 약효에 대한 어느 정도 정확한 데이터가 필요하다.
임상 4상
신약 승인 후 약물의 장기적인 효능과 안전성을 확인하기 위해 실시된다. 시판된 약의 효능을 관계자들에게 효율적으로 알리기위해 마케팅 차원에서 진행되기도 한다.
병행 임상
병행 임상이란 임상 1상 +2상, 임상 2상+3상을 묶어서 진행하는 새로운 임상 방법으로 특히 항암제 임상 시험에서 1상과 2상을 묶어서 실시하는 경우가 많다. 세포 치료제, 유전자 치료제의 발전으로 암이나 희귀 질환의 임상이 증가하면서 통계적 유효성을 치밀하게 고려하는 동시에 비용과 시간을 단축시키는 방향으로 임상 디자인이 발전 하고 있다.
임상 시험 단계별 비용
초기 임상 단계에서 후기 임상 단계인 3상으로 갈수록 환자 수의 증가로 비용이 급격하게 증가하게 된다.
CRO와의 협업, 임상 병원 관리, 임상 데이터 관리, 임상 통계 등 대규모 자금은 물론 임상 진행과 관련된 방대한 경험과 지식이 요구된다.
전체 비용중에서 3상이 차지하는 비중은 72%이고 신약 개발에 소요되는 전체 임상 비용 규모도 증가해 현재 2조원에 육박한다.
이는 매년 증가 추세를 보이고 있다.
이렇게 매년 엄청난 금액을 임상에 사용하는 이유는 시험약이 심사 기관으로부터 약효를 인정받기 위해서는 시험약의 안정성과 유효성을 증명해야한다. 임상 시험 결과에 대한 통계적 유의성과 임상적 유의성 모두를 입증해야한다.
임상적 유의성 : 관측된 시험약의 약효 크기 값이 의사들이 판단하기에 치료 효과 측면에서 임상적으로 의미가 있다를 의미
임상 시험이 실패하는 이유들
임상 실패의 원인에 대해서는 강승호의 [신약개발에 필요한 임상통계학]을 참고하였다.
(1) 편의 발생
시험약의 약효를 떨어뜨리는 쪽으로 임상 시험 과정상 문제가 발생하는 경우이다.
시험약의 제조 공정 과정에서 시험약의 성분이 필요한 용량만큼 포함되지 않거나, 약화시키는 성분이 우연히 혼합된 경우, 또는 피험자들이 제공되 시험약을 제대로 복용하지 않거나 다른 약과 혼용해 약효가 감소할 수 도 있다.
(2) 용량 선정
임상 시험은 약의 부작용고 약효를 검증하는 과정으로 임상 1상에서 주로 시험약의 안전성에 관해 다양한 용량으로 시험을 거치게 되며, 임상 2상에서 용량별 약효를 시험해 대규모 임상 시험인 임상3상에 대비하게 된다. 이때 임상 2상 시험 자료를 토대로 결정한 임상 3상의 용량이 필요한 용량 대비 너무 적으면 시험약의 효능을 입증하는데 실패할 가능성이 있다.
(3) 검정력
검정력이란 시험약이 약효가 있는 것이 사실일때, 시험약이 약효가 없다는 가설을 기각하는 확률이다.
어디까지나 추정치이기 때문에 실제와 괴리가 있을 수 있다. 실제로 약효의 크기가 작다면 검정력 확보를 위해 표본의 크기를 더 크게 해야 하나, 약효의 크기를 정확하게 알기 어렵다는 한계가 존재한다.
(4) 환자 모집단 선정
시험약에 맞는 환자를 좀 더 세부적인 분류 기준으로 나누지 않고 전체 환자를 같은 표본에 포함시켜 임상시험을 진행함으로써, 결과적으로 약효를 희석시키는 효과를 초래했다.
시허약이 어떤 환자 유형에서 약효를 더 발휘할지에 대해 초기 임상 시험을 진행하면서 적절한 유효성 평가 지표의 선정을 하고 다양한 탐색적 자료를 확보하는 것이 중요하다.
(5) 우연과 약효
애매한 통계 수치로 임상에 실패하거나 실제로 약효가 없어서 임상 시험에 실패하는 경우도 존재한다.
(6) 1차 유효성 평가 변수의 선택
1차 유효성 평가 변수는 각각의 임상 단계의 성공과 실패를 결정하는 가장 중요한 평가 변수이다. 평가변수를 무엇으로 결정하느냐에 따라서 임상 시험의 결과는 전혀 다르게 나타날 수 있다.
